作者简介
陈敏山 教授
教授，主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、广东省医学会肝癌分会前任主任委员、广东省医师协会肝胆外科医师工作委员会副主任委员、广东省肝脏病协会肝癌专业委员会副主任委员、中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员、中华医学会肝病学分会肝癌学组委员、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、香港中文大学求佳外科客座教授。
探索不息，研究不止
2022年肝癌治疗研究进展
Siegmund Ngai，陈敏山
（中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科，广州 510060）
通信作者：陈敏山
E-mail：chenmsh@sysucc.org.cn
【摘要】 近年，肝癌治疗迎来了前所未有的新局面，手术切除、肝移植、消融、介入、放疗、化疗、靶向及免疫等治疗方式取得了长足的进步，各自在肝癌综合治疗中占据重要的地位，而且每种治疗方式还可进一步细化、优化，如不同的手术术式、具体的药物使用等。在实际临床治疗中各种治疗方式往往不是单独施行，而是联合、交叉使用，以期达到相互补充、相互增强疗效的作用。本文撷取了2022年肝癌治疗领域里取得进展的部分研究，进行评述、介绍。随着研究的不断深入，肝癌治疗技术也日新月异，局部治疗与药物的联合治疗已成为中晚期肝癌患者的优选考虑方案。在新方案不断出现的情况下，我们仍应立足于患者的需求去考虑，去选择合理的治疗方案。并注意从临床实际出发，充分发挥肝癌多学科综合治疗的优势。
【关键词】 肝细胞癌；肝胆管细胞癌；局部治疗；系统治疗；联合治疗
肝癌多学科综合治疗模式的日趋成熟，离不开近些年同行们的不懈努力，然而在众多治疗手段中具体该如何联合，仍是亟待解答的问题，也正是当前的研究热点。本文撷取了2022年肝癌治疗领域里取得进展的部分研究，进行评述和介绍。
一、肝细胞癌的局部治疗
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手术切除
外科手术在综合治疗中仍处于主导地位。开放肝切除、腹腔镜肝切除、机器人肝切除均能为早期肝癌提供良好的长期生存效果。今年于Annals of Surgery发表的一项前瞻性研究，入组了369名巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）分期0-A期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）根治性切除术后的患者，全部病例分为三组：157例开放肝切除、 141例腹腔镜肝切除和71例机器人肝切除，结果显示：三组患者的5年无病生存率（disease-free survival, DFS）分别为63.8%、54.4%、50.6%，5年总生存率（overall survival, OS）分别为80.8%、78.6%、75.7%，无显著统计学差异。采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）方法在各组中抽取56名患者进行进一步的比较，三组患者的5年DFS率分别为57.9%、51.3%、51.8%，5年OS率分别为78.6%、76.8%、74.4%，均无显著差异。表明与开放式肝切除术相比，机器人肝切除术和腹腔镜肝切除术对BCLC 0-A期HCC患者安全有效[1]。事实上。在临床中常能遇到病情复杂的肝癌患者，采取哪种手术方式需根据患者及肿瘤的具体情况，综合评估，权衡利弊后决定，力求患者的获益最大化。吲哚菁绿荧光染色、术中超声、三维可视化等新技术已大量应用于临床中，这些手段均有效地协助外科医生了解肿瘤体积、形态、位置及血管毗邻等情况，以更好的选择切除平面与范围，使肝切除更加安全、精准[2-3]。
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肝移植
国际上广泛采用米兰标准（Milan criteria, MC）作为肝癌肝移植的适应证，面对中国肝癌患者绝大部分处于中晚期的现状，中国原发性肝癌诊疗指南采用了美国加州大学旧金山分校标准，一定程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，但仍仅有少数患者符合条件。对此，2022版BCLC指南也做出了相应的更新，细分出B1期为符合肝癌肝移植的扩大标准患者，NCCN指南亦进行了修订，增添扩大标准及降期方案[4-6]。今年发表于Annals of Surgery的一项回顾性、多中心队列研究，在2001年1月至2015年12月期间前瞻性地收集了5家医疗中心2645名肝移植术后的成人HCC患者，将其中341例降期至MC范围的患者和2122例始终在MC范围内的患者及182例未降期患者进行分析与比较后得出结果：肝移植后十年生存率和复发率在降期至MC范围患者分别为52.1%和20.6%；始终在MC范围内的患者分别为61.5%和13.3%；未降期患者分别为43.3%和41.1%。诊断时肿瘤大于7cm、肿瘤数目大于3及肝移植后甲胎蛋白与肝移植前最大甲胎蛋白相比改善小于50%是降期失败相关的独立因素[7]。此研究表明，降期至MC范围患者肝移植后远期预后良好，仍能明显获益。此研究结论为适当放宽肝癌肝移植适应证的有效性再添新证，为潜在可转化患者带来更多根治性治疗的机会。
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消融治疗
射频消融（radio frequency ablation, RFA）和微波消融（microwave ablation, MWA）是目前更为常用的消融治疗手段，既往已有多项研究显示早期肝癌进行消融治疗可以获得根治性的治疗效果[8-10]，RFA对与小于2cm的肝癌疗效可与手术切除类似[11-12]，研究还发现MWA与RFA的疗效、安全性、远期生存相比无明显差异[13-14]。一项发表于Hepatology的回顾性研究比较了MWA和腹腔镜肝切除（laparoscopic liver resection, LLR）对孤立性3-5cm HCC的疗效，该研究选取了2008年至2019年这段时间里，来自12家医院的1289名患者进行分析，以PSM用于平衡2008-2019年（每组n=335）及2014-2019年（每组n=257）队列中组间的变量。结果显示：2008-2019队列在35.8个月的中位随访期间，MWA与LLR的OS没有差异（HR=0.88, 95% CI：0.65-1.19, P=0.420），MWA的DFS不如LLR（HR =1.36, 95%CI：1.05-1.75, P=0.017）；2014-2019队列中两种治疗存在可比的OS（HR=0.85, 95%CI：0.56-1.30, P=0.460）并接近DFS的统计学显著性（HR=1.33, 95%CI：0.98-1.82, P=0.071）；亚组分析显示两种治疗对3.1-4.0cm HCC（HR=0.88, 95%CI：0.53-1.47,P=0.630）和4.1-5.0cm HCC（HR=0.77, 95%CI：0.37-1.60, P=0.483）的OS相当；两个队列均体现出MWA的主要并发症与LLR相当（P>0.05），有着更短的住院时间及更低的治疗费用（P<0.001）。该研究认为在孤立性3-5cm HCC治疗中，不断成熟的MWA可能是LLR的一线替代方案[15]。另一项真实世界数据的回顾性研究于今年在Liver Cancer发表，其结果显示：在12年的随访中，WMA在BCLC 0-B期HCC治疗中观察到的生存率随着时间推移呈上升趋势，同时看到早期复发患者有明显的生存获益[16]。
近年来消融设备和技术的不断进步与术者操作经验的积累都是早期肝癌消融疗效取得突破的关键，上述研究证明成熟的消融治疗在更大的早期肝癌中仍能取得与手术切除相当的疗效。灵活选择经皮、腹腔镜、开腹等消融方式，搭配合适的消融设备，将给患者带来更有效、合理、经济及微创的治疗体验。
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介入治疗
当今国内外的治疗指南均推荐中期肝癌首选肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）治疗，受限于肿瘤丰富的血供及患者可以耐受的栓塞剂量，对大于10cm的巨块病灶，单纯TACE的疾病控制率低于50%[17-18]。FOLFOX-肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）自中国学者提出后，其安全性和有效性已得到广泛认可[19]，成为中晚期肝癌治疗的新选项。
中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在Journal of Clinical Oncology的一项随机、多中心、开放标签III期试验，为探讨不可切除大肝癌（最大直径≥7cm）治疗中HAIC对比TACE作为一线治疗之间的总生存差异。2016年10月至2018年11月期间，315名无大血管侵犯或肝外转移患者入组，随机分配至FOLFOX-HAIC（n=159）或TACE（n=156）。结果显示：FOLFOX-HAIC组的中位总生存期（median overall survival, mOS）为23.1个月（95%CI: 18.5-27.7），TACE 组为16.1个月（95%CI：14.3-17.9）（HR=0.58；95%CI：0.45-0.75; P<0.001）。FOLFOX-HAIC组比TACE组有着更高的反应率[73 （46%） vs. 28 （18%），P<0.001]和更长的中位无进展生存期[9.6 （95%CI：7.4-11.9） vs. 5.4个月（95%CI：3.8-7.0）, P<0.001]。TACE组严重不良事件的发生率较FOLFOX-HAIC组高（30% vs. 19%, P=0.03）。FOLFOX-HAIC组的2例死亡和TACE组的2例死亡被认为与治疗相关。与作为一线治疗的TACE相比，HAIC显著提高了不可切除大肝癌患者的总生存率[20]。本中心另一项研究发现晚期肝癌进行HAIC比索拉非尼单药治疗可获得更长的生存期（mOS: 13.9个月 vs. 8.2个月, P＜0.001），即使肿瘤负荷高、存在大血管侵犯[21]。HAIC的适应证与TACE有所重叠，这并不意味两者要争长竟短、无法相容，面对不同情况的肿瘤，它们有着各自的优劣。
中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎团队的一项回顾性研究发现cTACE-HAIC联合较cTACE在治疗BCLC A-B期初始不可切除肝癌中有更高的手术转化率（48.8% vs. 9.5%, P<0.001）及更高的客观缓解率（objective response rate, ORR）（65.9% vs. 16.7%, P<0.001，mRECIST1.1），该结果已发布在Annals of Surgery Open [22]。这一研究证明两者的相互补充、有效结合，可以为潜在可切除肝癌带来更高的转化率。HAIC在肝癌围手术期治疗中的应用也得以显露，有研究显示FOLFOX-HAIC新辅助治疗可改善超米兰标准的肝癌手术患者预后[23]。在今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议上，中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队发表了一项FOLFOX-HAIC用于合并微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）肝癌术后辅助治疗的前瞻性、多中心、随机对照、III期研究，2016年6月至2021年8月期间共315人入组，随机分配到治疗组（n=157）或对照组（n=158）。结果显示：治疗组对比对照组中位无病生存期（disease free survival, DFS）在意向治疗（intention-to-treat, ITT）集和遵循研究方案（per-protocol, PP）集中分别为27.0个月（95%CI：17.0-37.0）vs. 11.3个月（95%CI：7.9-14.7）和20.4个月（95%CI：17.0-37.0）vs. 9.7个月（95%CI：7.9-14.7），治疗组对比对照组复发率为40.1% vs. 55.7%，治疗组83.8%的患者观察到0-1度的不良反应（Adverse events, AE），研究期间未出现治疗相关死亡。此研究提示，FOLFOX-HAIC术后辅助治疗相比单纯随访，可显著改善合并MVI肝癌患者的预后，且安全性良好[24]。肝癌手术切除后的高复发率极大影响了治疗效果，也是当前必须面对的重大挑战，HAIC无论是作为转化治疗手段、抑或是术前新辅助治疗和术后的辅助治疗，均初步显示出令人振奋的满意结果，为临床实践提供了更多证据，具有良好的应用前景。
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外放射治疗
立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）凭借其有效性和安全性，以根治性、新辅助、转化、辅助、姑息性治疗的不同角色出现在整个肝癌治疗中，其重要地位已得到普遍认可[25-26]。近年已有数据表明，对早期肝癌的治疗，SBRT效果与RFA相当[27-28]，更多的应用也正在逐步深入探索和验证，如作为肝癌肝移植的桥接治疗[29]等。
近期发表的一项回顾性研究为进一步探讨美国癌症联合委员会I期肝癌患者进行SBRT、肝切除（liver resection, LR）及RFA治疗的预后差异，该研究从数据库中选取4002名患者进行研究分析，其中SBRT组242 (6.1%)人，RFA组1950 (48.7%)人，LR组1810 (45.2%)人。根据最大肿瘤大小行亚组分层，S亚组（≤2cm），M亚组（>2–3 cm），L亚组 （>3 cm），主要研究终点为OS。结果显示：S组中mOS在SBRT组和RFA组之间的差异无统计学意义（39个月vs. 58个月, P=0.20），但SBRT组和RFA 组均比LR组差（SBRT, 39个月vs. LR未达到, P=0.017；RFA, 58个月vs. LR未达到, P=0.007）；PSM后，S组中mOS在SBRT组与RFA组或LR组间无明显的统计学差异（SBRT, 39个月vs. LR, 未达到, P=0.109；SBRT, 39个月vs. RFA, 未达到, P=0.744），但RFA组明显较LR组差（50个月vs. 未达到, P<0.001）；M组中初始治疗选择SBRT的患者其mOS差于选择RFA的患者（27个月vs. 49个月, P=0.040）；肿瘤大于2cm患者中，LR组mOS（M、L组未达到，P＜0.001）比SBRT组或RFA组好。研究认为对于≤2cm肝癌，SBRT可用作RFA的替代治疗；对于＞2cm肝癌，LR显示出最佳的预后，而RFA长期生存较SBRT好[30]。这项研究提供了SBRT疗效的证据水平，让我们面对临床部分难以耐受侵入性治疗或麻醉的早期肝癌患者时，多一种切实有效的备选方案。
二、肝细胞癌的系统治疗
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靶向治疗
在REFLECT研究中，仑伐替尼非劣效于索拉非尼的结果[31]在临床实践中同样得到了认可，其抗肿瘤活性也受到广泛肯定。试验中通过盲法独立影像学评估（independent imaging review, IIR）观察到仑伐替尼的ORR在RECIST v1.1和mRECIST标准下分别为18.8%和40.6%，为进一步阐述肿瘤缓解的详细特征，研究者在今年ASCO会议上发布了一项对REFLECT数据的再分析，主要观察首次客观缓解时间（Time to first objective response, TTR）和反应持续时间（duration of response, DoR），结果显示：RECIST v1.1中评估缓解患者的中位TTR为2.8个月，中位DoR为7.4个月，中位OS 达到23.4个月；mRECIST中评估缓解患者的中位TTR为1.9个月，中位DoR为7.3个月，不同基线患者可以获得相似的ORR。研究认为使用仑伐替尼与免疫检查点抑制剂单药有相似的ORR，且与基线特征无关。仑伐替尼可以更早观察到肿瘤缓解的出现并维持一定时间[32]。对药物特征的深入了解可以进一步指导临床实践中的用药，仑伐替尼在TTR和DoR中的良好表现或能更好地契合转化治疗的要求，为潜在可切除患者争取到合适的手术时机。
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免疫治疗
今年ASCO会议公布了KEYNOTE-394试验的患者报告结局，这项研究的结果显示：帕博利珠单抗对比安慰剂作为二线治疗能显著降低21%（HR =0.79, 95%CI：0.63-0.99, P=0.0180）死亡风险，还观察到无进展生存（progression-free survival, PFS）的延长（HR=0.74, 95%CI ：0.60-0.92, P=0.0032）以及ORR的明显改善(估计差异11.4%, 95%CI：6.7-16.0, P=0.00004)。在随机分组12周后，帕博利珠单抗组和安慰剂组在不同评分中均能观察到两组生活质量出现大幅下降，QLQ-C30 GHS/QoL中两组评分变化分别为-3.97（95%CI：-6.38- -1.56）和-8.40（95%CI：-11.71- -5.10），差异4.43（95%CI：0.47-8.40; P=0.0142）；EQ-5D VAS中两组评分变化分别为-2.74（95%CI：-4.51- -0.96）和-6.94（95%CI：-9.40- -4.48），差异4.20（95% CI：1.21-7.19；P=0.0030），其中安慰剂组下降更多。研究认为安慰剂+最佳支持治疗的生活质量下降较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显[33]。
KEYNOTE-240研究4.5年的随访数据也同样在今年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议上发布，该数据显示：帕博利珠单抗组对比安慰剂组的中位OS为13.9（11.6-16.0）个月vs. 10.6（8.3-13.5）个月（HR=0.774; 95%CI：0.623-0.963）；中位PFS为3.0（2.8-4.1）个月vs. 2.8（1.6-3.0）个月（HR=0.726; 95%CI：0.577-0.913）；ORR为18.3%（14.0%-23.4%）vs. 4.4%（1.6%-9.4%）；中位DoR为13.9（1.5-51.0）个月vs. 15.2（2.8-21.9）个月；疾病控制率（disease control rate, DCR）为63.3% vs. 55.6%；中位疾病进展时间（time to progress, TTP）为3.8（2.8-4.4）个月vs. 2.8（1.6-3.0）个月，无新增或意外的不良事件发生。该研究提示随着随访时间的延长，既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者使用帕博利珠单抗可以获得持续改善的OS和PFS，且安全可控。结合上述两项研究在有效性和安全性的结果，以及其他包括KEYNOTE-224在内的研究成果，均支持帕博利珠单抗作为二线治疗在晚期肝癌中能够令患者获益[34]。
替雷利珠单抗作为中国研发生产的PD-1抗体，今年在各大会议上都相当引人瞩目，RATIONALE-208研究的数据更新在年初ASCO会议上公布：既往接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的晚期肝癌患者在中位随访12.5月后观察到独立影像委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的mORR为13.6%（95%CI：9.5-18.7），mDoR未达到，mPFS和mOS 分别为2.7个月（95%CI：1.6-2.8）和13.5个月（95%CI：10.9-15.8）。研究表明在既往治疗过的晚期肝癌患者中替雷利珠单抗治疗可以观察到良好的临床活性，且耐受性较好[35]。该研究使替雷利珠单抗成功获得中国肝癌二线治疗的适应证。全球随机III期研究RATIONALE-301，进一步探索了替雷利珠单抗作为一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的应用，截至2022年7月11日，共招募674名患者随机分配至两组（n=342, 替雷利珠单抗组; n=332, 索拉非尼组），主要终点为OS（非劣效），次要终点为ORR、PFS、DoR，其最终分析结果在今年ESMO年会发布：替雷利珠单抗组对比索拉非尼组mOS为15.9个月vs. 14.1个月[HR=0.85（95.003%CI：0.712-1.019）]；ORR为14.3% vs. 5.4%；mPFS为2.2个月vs. 3.6个月[HR=1.1（ 95%CI：0.92-1.33）]；mDoR为36.1个月vs. 11.0个月；等级≥3级AE发生率（48.2% vs. 65.4%），两种治疗的安全性均与既往研究一致。研究表明，不可切除肝癌中替雷利珠单抗作为一线治疗OS获益具有临床意义，显示了不劣于索拉非尼的效果，且安全性良好[36]。这项研究可以观察到替雷利珠单抗良好的ORR和DoR，提示其潜在的转化能力，让替雷利珠单抗具备了作为一线治疗的条件。年底举办的ESMO Asia 2022大会公布了RATIONALE-301研究中国人群亚组的分析结果，中位随访时间为13.8个月，来自425名中国患者的数据显示亚组中的疗效有着和总体人群类似的结果，替雷利珠单抗组对比索拉非尼组mOS为14.2个月vs. 13.4个月；ORR为12.6% vs. 6.2%；mPFS为2.1个月vs. 2.4个月；mDoR为42.9个月vs. 11.0个月。该结果提示中国人群中替雷利珠单抗较索拉非尼有更长的生存期、更高的缓解率、更持续的反应时间及良好的安全性，再一次证明无论是在中国人群还是总体人群中，替雷利珠单抗都有希望成为不可手术切除肝癌的一线治疗[37]。
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药物联合治疗
仑伐替尼和帕博利珠单抗都在各自的临床研究中获得不俗的成绩，LEAP-002作为一项随机、双盲、多中心 III 期临床试验，纳入 794 例受试者，亚洲人群约 30%，乙肝病因学约50%，探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药用于晚期肝癌的疗效和安全性，受到了广泛关注，在今年ESMO大会公布以来更是引起了热烈的讨论，LEAP-002的主要研究终点OS和PFS均未达到预期目标，结果无显著统计学差异（mOS：21.2个月vs. 19个月, HR=0.840, 95%CI：0.708-0.997, P=0.0227; PFS, HR=0.867, 95%CI：0.734-1.024, P=0.0466），但ORR在联合组为26.1%，在靶向组为17.5%。亚组的分析结果显示，具有乙型病毒性肝炎背景的亚洲人群似乎更能从仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合治疗中获益（HR=0.75）[38]。期中分析、对照组药物的选取以及招募人群倾向都有可能是影响研究成败的重要因素，不能仅关注结局而完全否定联合治疗的实际效果，而且在LEAP-002研究中更多数据的深入发掘和分析也显示出令人鼓舞的结果。另一项同在今年ESMO上报告的随机、开放标签、多中心 III期研究SHR-1210-III-310，纳入543 例受试者，亚洲人群约 83%，乙肝病因学约76.5%，探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼单药用于不可切除肝癌的疗效和安全性，结果显示：联合组对比靶向组mPFS为5.6个月vs. 3.7个月[HR=0.52 （95%CI：0.41-0.65）；单侧P<0.0001]；mOS为22.1 个月 vs 15.2 个月[HR=0.62（95%CI：0.49-0.80）; 单侧P<0.0001]；ORR、DCR、DoR联合组均较靶向组好，亚组分析显示，乙肝病因学肝癌似乎更能从卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中获益[39]。仅凭两个相似研究的结果尚不能轻易为联合治疗对比单药治疗的效果做出定论，目前仍有其他类似研究正在进行，期待更多证据的出现。
2022年ESMO-IO会议于年底召开，一项单臂、多中心、II期临床试验在大会上公布其最新研究数据，这项研究评估了替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期不可切除肝癌中的抗肿瘤活性和安全性，主要招募BCLC分期B-C期局部不可切除或已发生远处转移的晚期肝癌患者。研究纳入了64例受试者，中位随访时间为12.5个月，其中62例进入有效性分析集，64例进入安全性分析集。研究主要终点是IRC基于RECIST v1.1评估的ORR。其最新结果：IRC和研究者根据RECIST v1.1评估的ORR分别为38.7%和41.9%；DCR分别为90.3%和85.5% ；中位DoR尚未达到；出现靶病灶缩小患者比例分别74.2%和80.6%；mPFS分别为9.6个月和8.5个月；mRECIST和iRECIST评估结果与RECIST v1.1一致；28.1%的受试者出现≥3级TRAEs；未见4-5级TRAEs发生[40]。替雷利珠单抗联合仑伐替尼的靶免方案令中国晚期肝癌患者获益显著，在大部分病灶得以缩小的同时，还有效延缓疾病进展，该方案或能成为转化治疗中的优势方案，这项研究所呈现的安全性也与既往研究保持一致，最常见的不良反应基本可控。这项研究再为靶免联合治疗的有效性提供新的证据。
AK104（卡度尼利单抗, PD-1/CTLA-4双特异性抗体）或KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合仑伐替尼的单臂II期研究在近两年ASCO年会上公布的结果，均初步显示双抗联合仑伐替尼作为一线治疗在晚期肝癌中具有良好的抗肿瘤活性和整体可控的安全性[41-42]。药物的研发、探索路途注定漫长，其中包括对安全性长期全面的评估，在等待更长随访时间的同时，双抗治疗的其他临床研究也陆续开展，期待即将到来的大型III期研究，对患者将来拥有越来越多安全有效的治疗选择充满希望。
为研究免疫治疗联合仑伐替尼的疗效和安全性，许多临床试验相继开展，部分已取得一定成果，如探讨纳武利尤单抗联合仑伐替尼的单臂II期研究IMMUNIB（AIO-HEP-0218/ass）以及一项纳武利尤单抗联合仑伐替尼在纤维板层HCC中应用的回顾性研究，研究均初步显示出免疫治疗联合仑伐替尼的良好疗效和安全性[43-44]，这为后续研究提供了重要信息和宝贵经验。
另一项在今年ASCO-GI会议进行口头报告的随机、开放标签、多中心III期研究HIMALAYA也值得关注，为探讨曲美木单抗（CTLA-4单抗）联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）（T+D, STRIDE方案）作为一线治疗对不可切除肝癌的疗效，将纳入的1171名患者随机分配至STRIDE（n=393）、D（n=389）、索拉非尼（S）组（n=389），主要终点为OS，次要终点为ORR及安全性等。结果显示：STRIDE组较S 组OS有显著改善（HR=0.78；96%CI：0.65–0.92；P=0.0035）；D组OS非劣效于S组（HR=0.86；96%CI：0.73–1.03）；ORR在三组中分别为STRIDE组20.1%和D组17.0%及S组5.1%；未发现新的安全问题；等级≥3级AE发生率在三组中分别为STRIDE组25.8%和D组12.9%及S组36.9%。研究认为新方案STRIDE有成为标准一线系统治疗的潜力[45]。ASCO年会上对这一研究的患者报告结果进行了更新，发现在生活质量方面，STRIDE组和D组都较S组好[46]。该试验针对亚洲人群的亚组分析结果前不久在ESMO Asia会议上公布，分析人群来自涵盖中国香港和台湾地区，以及韩国、泰国、越南、印度的479名患者，结果显示：亚洲人群STRIDE组、D组的mOS均较S组长（16.5个月vs. 16.6个月vs. 11.8个月）；亚洲人群STRIDE组OS HR较总体人群低（0.68 vs. 0.78）；亚洲人群STRIDE组ORR较总体人群高（28.2% vs. 23.9%）；中国香港和台湾地区人群（n=141）STRIDE组、D组和S组mOS分别为29.4个月(HR=0.44）、23.6个月(HR=0.64）和19.1个月，ORR分别为33.9%、23.8%和4.7%。研究认为亚洲人群预后的改善与总体人群相符，对于不可切除肝癌，包括中国香港和台湾地区在内的亚洲人群可以从STRIDE方案中获益[47]。亚洲人群约占总体人群的41%，亚组与总体数据相似的特征表明STRIDE方案的双免治疗不仅能使单一种族获益，甚至提示该方案能在全人群中获得一致的疗效。考虑到亚洲与其他地区肝癌主要病因的差异，该研究团队进一步探讨了不同病因对疗效的影响，并证实在各种病因所致不可切除肝癌中使用STRIDE或D均可使患者获益[48]。HIMALAYA研究改变了我们对双免方案安全性和可耐受性未知的局面，种种数据表明STRIDE方案有望丰富晚期肝癌的一线治疗。
药物联合治疗在围手术期（新辅助/转化/辅助治疗）的应用还有着非常大的探索空间，同时也存在着巨大争议，尤其在根治性治疗后是否行、如何行辅助治疗的问题上，尚无统一论调、标准或共识。今年ESMO发布的一项II期试验招募了30名潜在可切除的中期肝癌患者，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗，评估可行手术切除患者术后继续用药（最多12个月），结果显示ORR和 DCR分别为23.3%和90%（7例PR；20例SD），13例（43.3%）评估（5例PR；8例SD）符合切除条件后完成手术；治疗开始至手术中位时间为4.1（2.0-5.7）个月，无术后死亡病例，出现1例病理完全缓解，术后患者暂未观察到复发，大部分TRAEs为1-2级，6例出现3级TRAEs。研究认为该联合方案作为转化治疗有效且可耐受，不过仍需更长的随访时间，以作进一步评估[49]。同时发布的另一项随机、对照、II期多中心临床研究，探讨了PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼作为辅助治疗对比HAI在高复发风险肝癌根治性术后患者的疗效和安全性，结果显示：联合用药组对比HAI组中位无复发生存时间在全分析集和ITT中分别为22.7个月vs. 16.4个月和22.7个月vs. 14.9个月；联合用药组和HAI组在MVI患者中的中位无复发生存时间在两分析集均为22.7个月vs. 14.9个月（全分析集, HR=0.65；95%CI：0.27-1.55；ITT, HR=0.57；95%CI：0.25-1.30），研究认为该联合方案有可接受的安全性及初步疗效，是一种潜在优于HAI的辅助治疗手段，尤其适用于有MVI的患者[50]。就目前辅助治疗相关研究所提供的证据等级，仍不足以支持常规进行系统性的辅助治疗，暂时也没有任何一个权威指南对此作出推荐，首先是适用对象不明，其次是使用强度未定，在未见明确病灶的情况下预防性用药具有盲目性，药物所带来的不良反应也不容忽视。笔者认为，在高级别循证证据出现前都不宜积极进行对肝功能有潜在长期损害的辅助治疗，这或许违背了我们追求的精准治疗。当然，不断地尝试与探索是寻获答案的唯一途径，药物联合治疗前景广阔，未来可期。
三、肝细胞癌局部联合系统治疗
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HAIC联合治疗
2019年中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在JAMA Oncology的一项随机III期临床试验对比了FOLFOX-HAIC联合索拉非尼和索拉非尼单药在门静脉受侵肝癌中的疗效和安全性，结果表明联合方案对患者的生存获益更大，且耐受性良好[51]。
北京大学肿瘤医院王晓东团队对类似问题进行了进一步的研究，其结果刊登于今年的Radiology：HAIC联合索拉非尼组对比索拉非尼单药组mOS为16.3个月（95%CI：0.0-35.5）vs. 6.5个月（95%CI：4.4-8.6）（HR =0.28; 95%CI：0.15-0.53; P<0.001）；ORR为41%（n=13）vs. 3%（n=1），P<0.001；mPFS为9.0个月vs. 2.5个月（HR=0.26; 95%CI：0.15-0.47；P<0.001）。研究得出与既往研究类似的结论，均认为HAIC联合索拉非尼对比单药在门脉浸润肝癌治疗中更有效，且具有可接受的安全性[52]。
HAIC联合免疫治疗或联合靶免治疗在近几年也进行过许多尝试，均获得不俗的结果，已经有多项报道证明了HAIC联合药物治疗具有良好的抗肿瘤活性且安全可控[53-54]。今年ASCO会议上发表的两项来自中国团队的研究，他们分别评价了HAIC联合信迪利单抗（S）和贝伐珠单抗类似物（IBI305）、HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TRIPLET研究）在CNLC IIb-IIIb期、BCLC C期肝癌患者中的疗效及安全性，结果显示：HAIC-S-IBI305研究入组的30名受试者中20名根据mRECIST评价为PR，ORR为66.7%（95%CI：47.2%-82.7%），其中14名在后续治疗完成R0切除，pCR率为52.6%（95%CI：28.9%-75.6%），3名接受了RFA，未见3-4级TRAEs发生[55]；TRIPLET研究入组的29名受试者根据RECIST v1.1和mRECIST评价ORR分别为70.96%（95%CI：53.41%-83.91%）和87.10%（95%CI：71.15%-94.87%），根据mRECIST评价mPFS为10.80个月（95%CI：5.88-15.72），74.19%受试者出现≥3级AE[56]。值得一提的是，围绕HAIC开展的联合治疗研究很多都会关注手术转化率（conversion rate），不难看出，技术已趋成熟的HAIC因其优异的局控率及较低的不良反应率，将使其在转化治疗中成为生力军，甚至是主力军。以HAIC 为中心的联合治疗体系正逐步形成，在已公布的相关研究中均初显成效，但仍然有待更多大型、随机对照的高证据等级研究来支持并确立HAIC在综合治疗中的地位。
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TACE联合治疗
中山大学附属第一医院匡铭团队今年在 Journal of Clinical Oncology发表的一项多中心、随机平行III期研究（LAUNCH）旨在比较仑伐替尼联合TACE与仑伐替尼单药治疗晚期肝癌的效果，于2019年6月至2021年7月期间招募338名初诊晚期或切除术后初次复发晚期患者，随机分配至联合治疗组（n=170）和单药治疗组（n=168），在中位随访17个月后进行中期分析，结果显示：联合治疗组的mOS显著更长（17.8个月vs. 11.5个月；HR=0.45；P<0.001）；联合治疗组和单药治疗组的mPFS分别为10.6个月和6.4个月（HR=0.43；P<0.001）；联合治疗组根据mRECIST评价的ORR更高（54.1% vs. 25.0%, P<0.001）；多变量分析显示门静脉癌栓和治疗分配是OS的独立危险因素。研究认为TACE联合仑伐替尼可改善患者临床预后，是晚期肝癌的潜在一线治疗[57]。另一项前瞻性、多中心队列研究的期中分析在ESMO年会上公布，该研究为评估使用仑伐替尼和PD-1联合TACE（Len-TAP）对比单纯TACE作为转化治疗在初始不可切除肝癌中的疗效及安全性，入选患者71名并随机分配至两组，截至2022年4月的结果显示：Len-TAP组对比TACE组根据mRECIST评估的ORR分别为78.9%和16.9%（P<0.001）；转化率分别为50.7%和15.5%（P<0.001）；mPFS分别为531±81.2天和224±33.3天（P<0.001）, 1年OS分别为93.3%和64.3%（P=0.002）；3级AE发生率分别为53.5%和18.3%（P<0.001），两组均未出现4-5级TRAEs。研究认为该联合方案作为转化治疗有效、安全，能够提高手术切除率，延长患者生存[58]。此外，在英国开展的一项随机对照II期临床，探索了DC（dendritic cells）疫苗联合TACE在中期肝癌中的疗效，发现联合治疗较单纯TACE可以显著提升患者的PFS[59]，结果在今年ASCO会议上进行了报道。即使在众多系统药物治疗问世之后，TACE仍是中晚期肝癌的经典标准治疗，经过对各种联合方案的探索，将迸发出更多的可能性，他们的组合有希望能带来疗效的不断突破。
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SBRT 联合治疗
ASCO会议报道了一项来自复旦大学附属中山医院团队的单臂、II期研究，探讨采取SBRT联合信迪利单抗治疗方案在肝癌寡转移（转移/复发灶数目≤5）患者中的安全性及评估PFS、ORR等疗效，该研究招募25名受试者，中位随访时间为16.9个月，基于RECIST v1.1标准评估的结果显示：mPFS未达到，1年PFS为70%；ORR为96%（24/25, 18例CR；6例PR）；1名受试者出现3级TRAEs，未见4-5级TRAEs发生。研究认为该联合治疗患者可耐受且观察到令人鼓舞的ORR值，但仍需要更长的随访时间以进一步评估疗效和安全性[60]。另一项在美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）大会上报告的一项随机、III期多中心临床试验，旨在评估SBRT联合索拉非尼对比索拉非尼单药在中晚期肝癌中的疗效和安全性，研究在2013年4月至2021年3月期间招募了193名患者，177名符合条件（新发或复发不可切除/移植/消融/TACE肝癌）并随机分配至S组（n=92）和SBRT联合S组（n=85），结果显示：S组mOS和mPFS表现均不如SBRT组联合S组（mOS, 12.3个月90%CI：10.6-14.3 vs. 15.8个月90%CI：11.4-19.2; HR=0.77, 单侧 P=0.0554; mPFS, 5.5个月95%CI：3.4-6.3 vs. 9.2个月95%CI：7.5-11.9; HR=0.55, 95%CI：0.40-0.75, P=0.0001）；联合治疗组TTP也得到了改善（HR=0.69, 95%CI：0.48-0.998, 双侧Gray’s P=0.034）；3级及以上TRAEs在两组间发生无显著差异（S组42%, SBRT联合S组47%; P=0.52）。研究表明，联合治疗组较单药组可以为中晚期肝癌患者带来更好的生存获益，且未见不良事件明显增加[61]。这项研究再一次证明了SBRT可以做为不可切除肝癌的有效治疗手段，越来越多证据的出现有助于改变临床实践以及更好地确立SBRT在肝癌治疗中的作用，在系统治疗的基础上联合SBRT或能为标准治疗增添新选项。
四、肝胆管细胞癌的综合治疗
1
肝胆管细胞癌
肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）作为原发性肝癌的一种类型与HCC在多方面都有迥然不同的表现，一直以来有着较低的发病率，但却在近年不断攀升。目前最能给ICC患者带来治愈可能的仍是根治性手术切除，而晚期患者则主要推荐化疗，酌情联合其他药物或局部治疗。今年由樊嘉院士牵头撰写制订的《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》[62]在前不久发布，里面详细阐述了ICC的诊治，可以更好的指导临床，改善患者的生存。
但在ICC 治疗中仍有许多争议存在，对于外科医生来说，最大的争议莫过于是否常规进行淋巴结清扫。近期发表在Journal of Hepatology的一篇回顾性研究，收集了5家医疗中心706名临床诊断淋巴结阴性且完成根治性手术切除的ICC患者，探讨了上述患者中进行适当淋巴结清扫（≥6枚）的生存获益，结果显示：中位随访时间为33个月，分层分析后观察到适当淋巴结清扫患者比未适当淋巴结清扫患者获得更长的OS（28个月vs. 23个月, HR=1.82；95%CI：1.14-2.90；P=0.023）和DFS（13个月vs. 9个月, HR=1.35；95%CI：1.14-1.59；P=0.008），在无慢性肝病和肿瘤负荷较低（孤立肿瘤大小<5 cm, Ca19.9<200U/mL）患者中的生存获益更为显著。研究认为在临床诊断淋巴结阴性，术后病理淋巴结阳性的ICC患者中行进淋巴结清扫可以获得更好的预后，因此支持常规进行适当的淋巴结清扫[63]。由于淋巴结转移灶多无典型征象，不易被影像或肉眼发现，导致临床确诊淋巴结转移的灵敏度及判断转移范围的准确性难以提高，很大程度上影响了决策的制定。当然，临床上阻碍我们清扫的还可能是一些隐匿在解剖结构深处或毗邻重要血管、器官的淋巴结转移灶，常常使我们处于两难的局面。针对扩大的淋巴结清扫范围也同样尚无定论，但由于淋巴结转移对ICC预后的直接影响，这些问题确实应该得到我们充分的重视。
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胆道恶性肿瘤
仅针对ICC开展的临床研究相对较少，更多是围绕胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma, BTC）进行研究设计的。今年可以说是BTC研究的丰收之年，大量临床试验的最新数据相继公布，整体呈现出不亚于HCC的研究热度。今年在ASCO、ESMO会议上发表的相关研究中，探讨用于BTC一线治疗的药物或方案有：GS+特瑞普利单抗、GC+CPI-613/Devimistat、GC+安罗替尼+信迪利单抗、D+GC（TOPAZ-1研究结果更新）、D+T+GC/D+T+G/D+GC（IMMUCHEC研究）、RLY-4008（ReFocus研究/CCA）、HAIC+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗等[64-70]；探讨用于BTC后线治疗的药物或方案有：Futibatinib（FOENIX-CCA2研究结果更新）、T-DXd/DS8201、来那替尼、硼替佐米（ICC）、曲妥珠单抗+FOLFOX、D+T、Derazantinib（ICC）等[71-77]；探讨用于BTC转化治疗的有：替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX[78]。其中TOPAZ-1研究的数据更新显示：D+GC中mOS为12.9个月，安慰剂+GC中mOS为11.3个月（HR=0.76; 95%CI：0.64–0.91）；D+GC对比安慰剂+GC患者在12、18、24个月的总生存率分别为54.3% vs. 47.1%、34.8% vs. 24.1%、23.6% vs. 11.5%，结果进一步支持在晚期BTC中D+GC方案可以作为新的一线治疗[67]。而IMMUCHEC研究表明，无证据显示在D+GC的基础上增加T可以显著增加疗效[68]，这提示我们联合治疗或许并非简单的加法，不是越多就一定越好。上述研究以I-II期研究为主，仍缺乏III期大型研究以提供更好的证据，但确实形成了一道道曙光，激励我们继续探索前行。
小结与展望
时过境迁，肝癌治疗的格局也早已被改变，各种新药风靡云蒸，大量临床试验正如火如荼的开展，拥有了更多治疗手段的我们该如何在与肝癌搏击的擂台上使出最佳的组合拳，成为提高肝癌疗效的关键。
科技进步一日千里，对肝癌治疗的认知也日新月异，药物联合治疗在不断探索与完善的过程中已跻身晚期肝癌治疗一线，在此基础上增加局部治疗，已显露出其能成为更优选方案的势头，而且联合方案绝不仅限于本文所提及的几种，局部与局部治疗之间的联合如HAIC联合放疗[79]、TACE联合放疗[80]治疗HCC，也同样展现出令人欣喜的结果。一项研究为评估仑伐替尼+PD-1联合介入治疗对潜在可切除晚期HCC的转化率展开了回顾性分析，设计中对使用哪种PD-1没有具体限定，HAIC/TACE/HAIC+TACE均被统一认定为介入治疗而纳入分析，同样获得了令人肯定的转化率（40.5%）[81]。因此，我们不该拘泥于条条框框之中，应从临床实际出发，立足于患者的需求去考虑，充分体现肝癌多学科综合治疗的优势。
2022年ESMO-IO会议上发表了两项对比了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和仑伐替尼在HCC中疗效的回顾性研究，其中一项研究认为两种方案在治疗不可切除HCC中的OS无显著差异[82]，另一项OS未达到，不过认为仑伐替尼单药治疗有更高的ORR[83]。更多重磅研究数据于ESMO-IO和ESMO Asia上新鲜出炉，在此不再一一叙述，以供各位咀嚼英华。
初心不改，探索不息，研究不止，进步不断，让我们保持昂扬的斗志，在困难重重的道路上继续努力。
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来源：肿瘤界
